La delegación Gustavo A. Madero es una de las más importantes de la Ciudad de México, ya que sus orígenes, poco conocidos, datan desde los tiempos de Moctezuma, en 1449.
Uno de los acontecimientos más importantes sucedió el 12 de diciembre de 1531, pues según la tradición católica, fue aquí donde aconteció el milagro de la aparición de la Virgen de Guadalupe al indio Juan Diego, quien fue el encargado de convencer al obispo fray Juan Zumárraga de construir un templo en su honor. Hoy en día este se conoce como la Capilla del Pocito, y es uno de los lugares más visitados por los fieles católicos.
Otro lugar emblemático es la Calzada de los Misterios, nombrada así por tener 15 monumentos de piedra chiluca llamados “humilladeros” o “misterios” donde los fieles debían hincarse para rezar el rosario.
En 1750 se inauguró el Panteón del Tepeyac, donde reposan los restos de personajes como el expresidente Antonio López de Santa Anna; Gabriel Mancera, introductor del ferrocarril desde Hidalgo hasta Villa de Guadalupe; y Filomeno Mata, periodista opositor a la dictadura porfirista.
Según los códices, el origen de los pueblos Santa Isabel Tola, Santiago Atzacoalco, Santiaguito Atepetlac y Magdalena de las Salinas, de la delegación Gustavo A. Madero se debe a los mexicas que provenían de Aztlán.